Osnova témat

  • Úvod

    Sbalit vše Rozbalit vše
    CCG_logo.gif moe_slogan.png

    Generously supported by Chemical Computing Group, Montreal, QC, Canada, who provided teaching licences for MOE (Molecular Operating Environment) software package.

    logo-eu.jpg

    Tento kurz je podpořen z projektu „Zvýšení kvality vzdělávání na UK a jeho relevance pro potřeby trhu práce-ESF Reg. č. CZ.02.2.69/0.0/0.0/16_015/0002362“, financovaného z programu OP VVV.

    Základy molekulového modelování léčiv

    Tento kurz je určen pro studenty Farmacie ve 4. úseku studia. Je povinný pro studenty, kteří si zvolili specializaci Farmaceutická chemie, jinak je vyučován jako volitelný předmět.

    Autoři

    doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. a PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy, Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy

    Cíl kurzu

    Cílem kurzu je seznámení studentů, kteří již absolvovali předmět Farmaceutická chemie a Technologie syntetických léčiv, se základním rozdělením metod počítačové chemie a strategiemi "drug discovery" a "drug design". Kurz ZMML je primárně zaměřen na molekulové modelování. Slouží jako teoretická podpora přednášek a seminářů. Studenti zde najdou veškeré studijní materiály. Znalosti získané v rámci kurzu mohou pomoci při uplatnění absolventů ve vědeckých institucích či výzkumných odděleních farmaceutického průmyslu.

    20181120_165326.jpg

    Podmínky pro absolvování kurzu

    Tento kurz slouží jako podpora prezenční výuky předmětu Základy molekulového modelování léčiv. Podmínkou úspěšného dokončení tohoto kurzu, potažmo předmětu, je úspěšné absolvování zkouškového testu v rámci kurzu.

    Předchozí požadované znalosti

    Kurz vyžaduje základní znalosti získané absolvováním profilového předmětu Farmaceutická chemie a přípravných disciplín jako je organická a bioorganická chemie a biochemie. Dále je předpokládána schopnost pokročilé práce s počítačem.

    Objevili jste chybu, nejednoznačnou formulaci nebo nepřesnost v učebních textech? Něco se vám nezdá? Dejte nám, prosím, vědět buď přes Moodle nebo na email jan.zitko@faf.cuni.cz či kucerom@faf.cuni.cz.

    Témata přednášek  

    1. Historie CADD a současný význam pro návrh léčiv, rozdělení metod. Molekulová a kvantová mechanika. SBDD vs LBDD Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (Structure-based design). Energetická minimalizace a konformace.
    2. Místa účinku léčiv. Struktura proteinů, struktura nukleových kyselin. Význam jednotlivých aminokyselin pro terciární strukturu proteinu a pro katalýzu biochemických reakcí, typy vazebných interakcí, receptorové teorie. Racionální přístupy k návrhu a vývoji nových léčiv. Interakce léčivo-receptor, mezimolekulové síly, vodíkové vazby.
    3.  Chemické informační systémy a databáze. Biologické informační systémy a databáze. Krystalografické databáze. Kritické posuzování kvality 3D struktury proteinů (Ramachandran plot). In silico predikce 3D struktury proteinů. Homologní modely a možnosti jejich využití.. Získávání dat z veřejně dostupných zdrojů (data mining). Kombinatoriální knihovny. 
    4. Experimentální metody sledování interakce léčivo – receptor. Rentgenová krystalografická analýza, NMR experimenty, využití radioligandů, isotermická titrační kalorimetrie, změna teploty tání proteinu (thermal shift assay). In silico metody sledování interakce léčivo – receptor. Molekulární docking. Molekulární dynamika.
    5. Přehled metod molekulárního dockingu. Rigid docking, flexible docking. Vyhledávací funkce, algoritmus pro hledání konformerů, skórovací funkce. Přehled běžných programů pro molekulární docking a srovnání jejich funkcí. Volně dostupné programy (AutoDock Vina, DOCK), komerčně dostupné programy, online dokovací služby (servery). Kritické hodnocení výsledků molekulárního dockingu. Speciální využití molekulárního dockingu – virtuální screening (HTVS), modifikace ligandu (ligand growth).
    6. Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR) a vztahů struktura - fyzikálně-chemické vlastnosti (QSPR). Metody in silico predikce fyzikálně-chemických vlastností sloučenin. In silico predikce farmakokinetických parametrů, metabolismu a toxicity sloučenin. Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (Ligand-based design). QSAR. Farmakoforové modely. 3D-QSAR.
    7. Případové studie. Příklady významných účinných látek vyvíjených či vyvinutých s metodami počítačem podporovaného návrhu léčiv (Computer Assisted Drug Design, CADD).
    • ikona Fórum
      Oznámení Fórum

    • Terms to know (English speaking students)

    • ikona Soubor
      Terms to know Soubor

      This list presents important terms and nomenclature, which will be covered by the examination test. Students are supposed to have the basic knowledge of the points listed in this document.

  • Přednáška 1 / Lecture 1

    Přednáška je zaměřena na historický vývoj počítačové chemie, současné přístupy Drug Design & Discovery včetně in silico metod. Jsou zde vysvětleny základní metody těchto přístupů.

    • Pojmy k zapamatování

      • počítačem podporovaný design léčiv (CADD), pojmy "hit" a "lead", vysokovýkonný screening (HTS), virtuální screening (in silico, HTVS)
      • molekulová mechanika versus kvantová mechanika
      • princip výpočtů energií v molekulové mechanice
      • design léčiv založený na struktuře (SBDD) versus design léčiv založený na ligandu (LBDD)
      • röntgenová krystalografie, homologní modelování
      • farmakoforové modely, prohledávání pomocí farmakoforových modelů
      • využití fragmentů (fragment-based lead discovery)
      • energetická minimalizace, konformace, silové pole (force field)
      • molekulová dynamika
    • ikona Soubor
      Lecture 1_2023 Soubor
    • ikona Soubor
      Lecture 1 with English commentary_PPT Soubor
    • ikona URL
      Článek doporučený ke samostudiu URL
    • ikona URL
      Article recommended for self-study URL

  • Přednáška 2 / Lecture 2

    • Pojmy k zapamatování

      • cíle léčiv na molekulární úrovni
      • druhy interakcí (kovalentní vazba, iontová interakce, ion-dipól, dipól-dipól, hydrofobní interakce, π-π interakce)
      • solvatační energie
      • řádově síla a relativní význam výše uvedených interakcí pro interakci ligand-receptor
      • struktura proteinů, vlastnosti peptidové vazby
      • biogenní aminokyseliny a jejich rozdělení dle vlastností postranního řetězce (polární, lipofilní, nabitý, nenabitý, alifatický, aromatický, kyselý, bazický)
      • elementy sekundární struktury (α-helix, β skládaný list, turn/loop, coil)
      • supersekundární struktura, strukturální domény
      • enzym, holoenzym, apoenzym, kofaktor
      • vazebné místo, aktivní místo, katalytické místo, alosterické místo
      • katalytická triáda
    • ikona Soubor
      Lecture 2_2023_PPT Soubor
    • ikona URL
      Video lecture 2022 - PART1 URL
    • ikona URL
      Video lecture 2022 - PART2 URL
    • ikona URL
      Will there hydrogen bond revision happen? URL

  • Přednáška 3 / Lecture 3

  • Přednáška 4 / Lecture 4

  • Přednáška 5 / Lecture 5

  • Přednáška 6 / Lecture 6

    • Pojmy k zapamatování

      • molekulární dynamika (MD)
      • časové škály molekulárně dynamické simulace
      • způsoby řešení hranice systému pro simulaci
      • analýza výsledků MD - trajektorie, RMSD, RMSF
      • aplikace MD
    • ikona Soubor
      Lecture 6 - MD Soubor
    • ikona URL
      Video záznam přednášky_2021 URL
    • ikona URL
      Video Lecture_2021_ENG URL

  • Přednáška 7 / Lecture 7

    Přednáška uvádí příklady aplikací metod molekulového modelování při vývoji klinicky používaných nebo potenciálních léčiv. Většina příkladů je založena na přístupech, kdy je známa struktura cílového proteinu/enzymu, ev. byl použit enzym z jiného živočišného druhu, jiný enzym stejné podrodiny nebo byl vytvořením model pomocí homologního modelování. V lekci je ale uveden i příklad, kdy není vůbec známá struktura cíle v organismu a pro návrh ligandů byl využit farmakoforový model a 3D QSAR. 

  • Seminář 1

    • Znalosti a dovednosti:

      Příprava malé molekuly - ligandu

      1. Kontrola struktury – chyby, vazby, apod.
      2. Volba protonace a/nebo tautomeru
      3. Kontrola stereochemických aspektů, R/S, cis / trans.
      4. Výpočet parciálních nábojů (dle zvoleného silového pole).
      5. Energetická minimalizace dle zvoleného silového pole (Force Field).
    • ikona Soubor
      cox-2-inhibitors-pdb-smiles.smi Soubor
    • ikona Soubor
      Seminář 1 Soubor
    • ikona Soubor
      Seminar 1 ENG Soubor
    • ikona URL
      Video záznam online semináře 1 a 2 URL

    • Příprava na seminář

      Stáhněte si návody a tutoriály k software MOE. Viz níže. Projděte si:

      Tutorials

      • Prepare a Small Molecule
      • Prepare a Small Molecule Dataset
    • ikona URL
      MOE - Reference and Tutorials URL

      Odkazuje na archiv (ZIP) ve studijních materiálech. Použití: Stáhnout (vyžaduje přihlášení přes fakultní login), rozbalit a ve složce html otevřít soubor index.html. Povolit obsah (jinak bude nefunkční vyhleddávání).

  • Seminář 2

  • Seminář 3

  • Seminář 4

    • Znalosti a dovednosti:

      • práce s molekulovými a interakčními povrchy
      • překrytí (Align/Superpose) dvou receptorů
    • ikona Soubor
      Seminář 4 Soubor
    • ikona Soubor
      Seminar 4_ENG Soubor

  • Seminář 5

    • Znalosti a dovednosti:

      • vytvoření farmakoforového modelu na základě krystalografické struktury komplexu ligand-receptor
      • použití farmakoforového modelu jako filtru k prohledávání rozsáhlých databází sloučenin
    • ikona Soubor
      Seminar 5 - Pharmacophores Soubor

  • Poslední seminář - projekt

    Zvýrazněno
    • ikona URL
      MOE - Reference and Tutorials URL

      Odkazuje na archiv (ZIP) ve studijních materiálech. Použití: Stáhnout (vyžaduje přihlášení přes fakultní login), rozbalit a ve složce html otevřít soubor index.html. Povolit obsah (jinak bude nefunkční vyhleddávání).

    • Předpřipravené databáze / Pre-prepared databases

      The following databases downloaded from ZINC15 are available:

      • world - drugs approved by FDA, EMEA and other world authorities 
      • natural-products-drug-like - secondary plant metabolites compliant to Ro5 (drug-like)

      The ZIP files contain multiple versions of the databases. Please note that for pharmacophore searching, you need the version with pre-generated conformers (designated as conf-out).

    • ikona Soubor
      Final project - protocol Soubor

      Please use this template to report on your final project. Rename the file to contain your name and the current year. Send via email as either DOCX of PDF file.

  • Zkouškový test

    • ikona Test
      Zkouškový test

      Průběh zkouškového testu a podmínky:

      1. Studenti se zapisují na termíny pro psaní zkouškového testu prostřednictvím SISu. Test se otevírá pouze na dočasnou dobu potřebnou k napsání testu a přístup do něj je limitován heslem, které se studenti dozvědí těsně před psaním testů. Vstup do učebny je povolen jen zapsaným studentům, učitelé provedou kontrolu totožnosti dle studijního průkazu, popř. ISIC karty.

        plastelina-koh-i-noor_box_280_320.jpg

      2. Vstup do učebny povolen pouze s vypnutými mobilní telefony i jakýmikoliv jinými komunikačními zařízeními. Pouhé vypnutí vyzvánění není dostačující!
      3. Nejsou dovoleny žádné pomůcky (kalkulačky, papíry, sešity, atd. …)
      4. Během psaní testu nevyrušujte, nekomunikujte s ostatními ani neodcházejte. Opisování a napovídání bude považováno za pokus o podvodné jednání.
      5. Studenti nesmějí využívat/otevírat jiné internetové stránky nebo programy/aplikace než stránky věnované testu, historie bude průběžně i zpětně monitorována pro jednotlivé počítače/studenty.
      6. Po ukončení testu a odhlášení z MOODLE studenti zůstanou sedět na svých místech, není povoleno zapínat mobily apod., učebnu opustí teprve na základě pokynu dozoru.
      7. Hodnocení testu:
        • výborně 22-25 b.
        • velmi dobře 18-21,99 b.
        • dobře 15-17,99 b.
        • neprospěl ‹15 b.

      V případě jakéhokoliv porušení výše uvedených pravidel, případně jiných pokusů o podvodné jednání bude studentovi okamžitě zápočet ukončen s výsledkem nevyhověl/a a tento pokus bude nahlášen děkanovi fakulty, který navrhne zahájení disciplinárního řízení se studentem.

      Vstupem do testu vyjadřujete souhlas s výše uvedenými podmínkami.

      Přístup je omezen následujícím způsobem - není dostupné, pokud není vše splněno: Patříte k 2023-CZ

  • Final Examinaton Test

    • ikona Test
      NEW Final Examination Test

      plastelina-koh-i-noor_box_280_320.jpg

      Exam test and its conditions:

      1. Students are enrolled on the dates for writing the test via the SIS. The test opens only for the temporary time required to write the test, and access to it is limited by a password that students learn just before writing tests. Entrance to the computer classroom will be only allowed for registered students, teachers will check their identity according to the study card, ISIC cards.
      2. Entrance to the classroom is only allowed with mobile phones off and any other communication devices off. Simply turning off the ringtone is not enough!
      3. No aids (calculators, papers, workbooks, etc ...) are allowed
      4. Do not disturb or communicate with others or leave the room. Cribbing your colleague′s test will be considered as cheating.
      5. Students may not use/open other websites or programs/applications other than test pages, history will be monitored continuously and backwards for individual computers/students.
      6. After completing the test and logging out of MOODLE students will sit in their places, not allowed to switch on mobiles, etc., leave the classroom only at the instruction of supervising teacher.
      7. Evaluation of the test:
        • excellent 22-25 points
        • very good 18-21.99 points
        • good 15-17.99 points
        • failed <15 points

      In the event of any violation of the above rules or other attempts at fraudulent behavior, the student test will be immediately terminated with the result of failure and this attempt will be reported to the dean of the faculty who proposes to initiate disciplinary proceedings with the student. By entering the test, you agree to the above conditions.

      Přístup je omezen následujícím způsobem - není dostupné, pokud není vše splněno: Patříte k 2023-EN

  • Open Computer-Aided Drug Design

    • ikona Úkol
      Seminar 1 Úkol

      In this seminar, we will learn how to prepare a small molecule (ligand) for further use in molecular modelling methods based on force fields.

      Click on the Assignment icon for further instructions. After elaborating the task, submit the answer sheet and required files.

    • ikona Úkol
      Seminar 2 Úkol

      In this seminar, we will learn how to obtain and prepare a receptor for docking. We will perform redocking of the crystallographic ligand and docking of a new ligand to the receptor. We will use Chimera's interface to AutoDock Vina docking software.

      Click on the Assignment icon for further instructions. After elaborating the task, submit the answer sheet and required files.

    • ikona Úkol
      Seminar 3 Úkol

      In this seminar, we will learn how to perform a virtual screening based on docking. The docking will be done by AutoDock Vina and will run in parallel using a distributing Python script.

      Click on the Assignment icon for further instructions. After elaborating the task, submit the answer sheet and required files.

    • ikona Úkol
      Seminar 4 Úkol

      In this seminar, we will learn how to perform a pharmacophore-based virtual screening. Best hits will be docked for confirmation of the complementarity to the binding site. The docking will be done by AutoDock Vina and will run in parallel using a distributing Python script.

      Click on the Assignment icon for further instructions. After elaborating the task, submit the answer sheet and required files.