Generously supported by Chemical Computing Group, Montreal, QC, Canada, who provided teaching licences for MOE (Molecular Operating Environment) software package.

Tento kurz je podpořen z projektu „Zvýšení kvality vzdělávání na UK a jeho relevance pro potřeby trhu práce-ESF Reg. č. CZ.02.2.69/0.0/0.0/16_015/0002362“, financovaného z programu OP VVV.

Základy molekulového modelování léčiv

Tento kurz je určen pro studenty Farmacie ve 4. úseku studia. Je povinný pro studenty, kteří si zvolili specializaci Farmaceutická chemie, jinak je vyučován jako volitelný předmět.

Autoři

doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. a PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy, Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy

Cíl kurzu

Cílem kurzu je seznámení studentů, kteří již absolvovali předmět Farmaceutická chemie a Technologie syntetických léčiv, se základním rozdělením metod počítačové chemie a strategiemi "drug discovery" a "drug design". Kurz ZMML je primárně zaměřen na molekulové modelování. Slouží jako teoretická podpora přednášek a seminářů. Studenti zde najdou veškeré studijní materiály. Znalosti získané v rámci kurzu mohou pomoci při uplatnění absolventů ve vědeckých institucích či výzkumných odděleních farmaceutického průmyslu.

Podmínky pro absolvování kurzu

Tento kurz slouží jako podpora prezenční výuky předmětu Základy molekulového modelování léčiv. Podmínkou úspěšného dokončení tohoto kurzu, potažmo předmětu, je úspěšné absolvování zkouškového testu v rámci kurzu.

Předchozí požadované znalosti

Kurz vyžaduje základní znalosti získané absolvováním profilového předmětu Farmaceutická chemie a přípravných disciplín jako je organická a bioorganická chemie a biochemie. Dále je předpokládána schopnost pokročilé práce s počítačem.

Objevili jste chybu, nejednoznačnou formulaci nebo nepřesnost v učebních textech? Něco se vám nezdá? Dejte nám, prosím, vědět buď přes Moodle nebo na email jan.zitko@faf.cuni.cz či kucerom@faf.cuni.cz.

Témata přednášek  

1. Historie CADD a současný význam pro návrh léčiv, rozdělení metod. Molekulová a kvantová mechanika. SBDD vs LBDD Racionální metody návrhu a vývoje léčiv se známým receptorem (Structure-based design). Energetická minimalizace a konformace.
2. Místa účinku léčiv. Struktura proteinů, struktura nukleových kyselin. Význam jednotlivých aminokyselin pro terciární strukturu proteinu a pro katalýzu biochemických reakcí, typy vazebných interakcí, receptorové teorie. Racionální přístupy k návrhu a vývoji nových léčiv. Interakce léčivo-receptor, mezimolekulové síly, vodíkové vazby.
3.  Chemické informační systémy a databáze. Biologické informační systémy a databáze. Krystalografické databáze. Kritické posuzování kvality 3D struktury proteinů (Ramachandran plot). In silico predikce 3D struktury proteinů. Homologní modely a možnosti jejich využití.. Získávání dat z veřejně dostupných zdrojů (data mining). Kombinatoriální knihovny. 
4. Experimentální metody sledování interakce léčivo – receptor. Rentgenová krystalografická analýza, NMR experimenty, využití radioligandů, isotermická titrační kalorimetrie, změna teploty tání proteinu (thermal shift assay). In silico metody sledování interakce léčivo – receptor. Molekulární docking. Molekulární dynamika.
5. Přehled metod molekulárního dockingu. Rigid docking, flexible docking. Vyhledávací funkce, algoritmus pro hledání konformerů, skórovací funkce. Přehled běžných programů pro molekulární docking a srovnání jejich funkcí. Volně dostupné programy (AutoDock Vina, DOCK), komerčně dostupné programy, online dokovací služby (servery). Kritické hodnocení výsledků molekulárního dockingu. Speciální využití molekulárního dockingu – virtuální screening (HTVS), modifikace ligandu (ligand growth).
6. Kvantitativní analýza vztahů struktura - účinek (QSAR) a vztahů struktura - fyzikálně-chemické vlastnosti (QSPR). Metody in silico predikce fyzikálně-chemických vlastností sloučenin. In silico predikce farmakokinetických parametrů, metabolismu a toxicity sloučenin. Racionální metody návrhu a vývoje léčiv s neznámým receptorem (Ligand-based design). QSAR. Farmakoforové modely. 3D-QSAR.
7. Případové studie. Příklady významných účinných látek vyvíjených či vyvinutých s metodami počítačem podporovaného návrhu léčiv (Computer Assisted Drug Design, CADD).