Antiatherogenní faktory, prevence a léčba ATS

HDL

Nízké koncentrace HDL cholesterolu jsou nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. Zvýšení plasmatických hladin HDL o 0,026 mmol/l (cca 1 %) snižuje kardiovaskulární riziko o 2 % u mužů a o 3 % u žen. Částice HDL jsou totiž nositeli antiaterogenních účinků, které se realizují několika mechanismy: 

• zpětným transportem cholesterolu z arteriální stěny do jater (viz. Kapitola 8)
• antioxidačními účinky
• protizánětlivými účinky; zlepšením endotelové funkce 
• antiagregačním působením na trombocyty.

Za antioxidační účinky HDL jsou zodpovědné enzymy paraoxonasa 1 (PON1) a acetylhydrolasa faktoru aktivujícího destičky (platelet-activating factor acetylhydrolase – PAF-AH), které jsou součástí HDL.

• Paraoxonasa je enzym syntetizovaný v játrech a secernovaný do krve, kde je asociován s částicemi HDL. Tento enzym má několik enzymových aktivit – organofosfatasovou, laktonasovou a esterasovou. Je tedy schopen štěpit organofosfáty (např. insekticidy paraoxon a parathion, nervové jedy sarin a soman) a laktony (např. spironolakton, statiny a některé fluorochinolony). Díky schopnosti štěpit thiolakton homocysteinu chrání před koronární arteriální nemocí. Díky své esterasové aktivitě hydrolyzuje oxidované polynenasycené mastné kyseliny v pozici sn-2 fosfolipidů v oxidovaných LDL a tím chrání LDL před lipoperoxidací a snižuje množství lipoperoxidů v atherosklerotických lézích.
• Dalším enzymem, který zprostředkovává antioxidační účinky HDL je PAF‑acetylhydrolasa, která doplňuje účinky paraoxonasy. Označuje se též jako lipoproteinová fosfolipasa (nezávislá na Ca²⁺). V cirkulaci se z velké části váže na C-konec apoB LDL částice (až 80 % se váže na LDL částice), zbylá část je navázána na VLDL, HDL a Lp(a). Některé práce ukazují na větší asociaci se sdLDL částicemi a možnost přenosu mezi jednotlivými lipoproteiny. Fyziologickým účinkem tohoto enzymu je hydrolýza oxidovaných fosfatidylcholinů za vzniku lysofosfatidylcholinů a oxidovaných volných mastných kyselin s nižším počtem uhlíků (C ≤ 9).

HDL podporují vasorelaxaci, inhibují tvorbu adhezních a prozánětlivých molekul a podporují integritu a regeneraci endotelové vrstvy, a tak předcházejí a napravují hlavní znaky endoteliální dysfunkce, která je typická pro aterosklerotický proces. Protizánětlivé účinky se projevují snížením exprese povrchových adhezních molekul (např. VCAM-1, ICAM-1) a MCP-1 na endotelu, a tak inhibují adhezi monocytů k endoteliálnímu povrchu a jejich prostup do cévní stěny. Částice HDL také inhibují produkci prozánětlivých cytokinů (např. IL-6) a chemokinů. Antithrombotické účinky HDL jsou zprostředkovány NO a PGI₂ uvolněnými z endotelových buněk. Tyto látky modulují tonus cév a PGI₂ dále brání aktivaci a agregaci thrombocytů. HDL indukuje proteinovou expresi a aktivitu endoteliální synthasy NO (eNOS) prostřednictvím interakce s receptorem SR-B1.

Ze současných léčiv nejúčinněji zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu niacin, který se jako hypolipidemikum používá již více než půl století. Ve všech provedených studiích zvyšoval niacin HDL-cholesterol o 20–30 %. Kromě vlivu na HDL-cholesterol významně snižuje i TAG (o 20–30 %), LDL-cholesterol (cca o 20 %) a hladinu Lp(a).

Estrogeny

Ženy v reprodukčním věku jsou výrazně méně postiženy projevy ATS (tj. ischemickou chorobou srdeční, cévní mozkovou příhodou a dalšími), zatímco po menopauze se postižení obou pohlaví postupně vyrovnává. Tato skutečnost je vysvětlována antiatherogenním působením estrogenů. Estrogeny působí na buněčné úrovni prostřednictvím genomových a negenomových mechanismů, genomové účinky jsou pomalejší, ale lépe prostudované. Genomové účinky jsou zprostředkovány interakcí estrogenů s estrogenními receptory α a β, které působí jako transkripční faktory a řídí transkripci cílových genů. Genomové působení můžeme rozdělit na působení na lipidové spektrum a na působení na cévní stěnu. Působení na lipidové spektrum spočívá ve zvýšené syntéze genů kódujících apoproteiny, Lp(a) a LDL receptory v játrech. Díky zvýšené syntéze a aktivitě LDL receptorů dochází k zvýšenému vychytávání a metabolizaci LDL částic. Současně estrogeny tlumí aktivitu jaterní lipasy, díky čemuž dochází ke sníženému odbourávání HDL. Estrogeny inhibují buněčnou proliferaci po poškození cévní stěny, snižují akumulaci cholesterolu v cévní stěně, podporují syntézu vasodilatačních molekul (NO, PGI₂) a inhibují syntézu vazokonstrikčních molekul (endotelin). Kromě toho estrogeny inhibují mitogeny navozenou proliferaci hladkých svalů cévní stěny, srdečních fibroblastů a glomerulárních mesangiálních buněk. Důležitým účinkem estrogenů je jejich antioxidační působení v cévní stěně při oxidačním stresu, který poškozuje cévní endotel. Negenomovým působením navozují estrogeny vazodilataci cévní stěny prostřednictvím zvýšení syntézy NO v endotelu (posttranslační aktivace synthasy NO) a snížení vasokonstrikce hladkosvalových buněk cév (snižují jejich odezvu na angiotenzin II a noradrenalin). 

Mastné kyseliny v potravě

Denní příjem tuků v potravě by měl tvořit maximálně 35 % celkového energetického příjmu. Tuky obsahují nasycené, mononenasycené, polynenasycené a v některých případech i trans-mastné kyseliny. S potravou bychom měli konzumovat méně nasycených a trans-mastných kyselin a preferovat (poly)nenasycené mastné kyseliny[1]. Nasycené mastné kyseliny mohou zvyšovat plasmatické hladiny LDL-cholesterolu a tím zvyšovat incidenci koronární arteriální nemoci. Trans-mastné kyseliny, které vznikají při průmyslovém ztužování olejů vodíkem, bychom měli konzumovat co nejméně. Tyto látky mají podobné, popřípadě ještě horší účinky, na hladinu cholesterolu v krvi jako nasycené mastné kyseliny v živočišných tucích. Trans-isomery totiž podobně jako nasycené mastné kyseliny zvyšují hladinu celkového a LDL-cholesterolu, a navíc ještě snižují hladiny HDL-cholesterolu. Dále se ukazuje, že trans-mastné kyseliny zhoršují schopnost tkání reagovat na insulin a zvyšují riziko rozvoje diabetu mellitu 2. typu.

Polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) můžeme rozdělit podle polohy poslední dvojné vazby na omega-3 a omega-6 mastné kyseliny. Omega-3 PUFA jsou obsaženy v mořských rybách (sleď, makrela, losos, tuňák, sardinka apod.), řepkovém oleji a lněném semínku. Patří mezi ně kyselina α-linolenová, eikosapentaenová (EPA) a dokosahexaenová. Omega-6 PUFA jsou rostlinného původu, jedná se o rostlinné oleje, a jejich zástupci jsou kyselina linolová a arachidonová. Incidence ATS a koronární nemoci je u grónských Eskymáků, jejichž potrava obsahuje velké množství mořských ryb, nízká. To je pravděpodobně způsobeno tím, že z omega-3 i omega-6 PUFA se v organismu syntetizují prostanoidy (s indexem 3 z omega-3 a s indexem 2 z omega-6 PUFA), které se poněkud liší biologickými účinky. TxA₃ je na rozdíl od TxA₂ slabým vasokonstriktorem se slabým proagregačním účinkem, zatímco vasodilatační účinky PGI₂ a PGI₃ jsou srovnatelné. Tato zjištění nastartovala celosvětový zájem o omega-3 PUFA a jejich užívání v prevenci ATS ve formě suplementů s vysokých obsahem EPA a DHA.  Nicméně klinické studie z posledních let jejich preventivní účinek vyvracejí. Suplementace přípravky obsahujícími EPA a DHA v denní dávce 1 g není účinnou prevencí dalších kardiovaskulárních onemocnění u pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu, a již není odbornými společnostmi (např. Evropskou lékovou agenturou) doporučována pro použití v těchto případech. Stále však lze tyto přípravky používat k redukci hladin TAG. 

Prevence ATS

V rámci primární prevence ATS je snahou eliminovat ovlivnitelné rizikové faktory (kouření, pohybová aktivita, strava). U lidí s hypertenzí nebo dyslipidemií/hyperlipoproteinemií může být indikována farmakoterapie. V rámci primární prevence se provádějí následující opatření: změna životního stylu, pohybová aktivita, redukce hmotnosti (při nadváze a obezitě), léčba závislosti na tabáku, změna stravovacích návyků, terapie hypertenze, terapie dyslipidemie/hyperlipoproteinemie a další farmakologické preventivní postupy.

Jedním z preventivních farmakologických opatření je podávání kyseliny acetylsalicylové. Tato sloučenina inhibuje cyklooxygenasu 1 a 2 (COX1, COX2) acetylací serinového zbytku v katalytickém místě enzymu. Díky vznikající kovalentní vazbě je inhibice irreverzibilní. Konformační změny v katalytickém centru enzymu pak zabrání oxidaci arachidonátu a vytvoření prekurzorů prostanoidů – prostaglandinů H₂ a G₂. Jako bezjaderná buňka si trombocyt nemůže syntetizovat nový enzym, a účinek tak přetrvává po celou dobu přežívání trombocytu v krevním oběhu (tj. 5–7 dnů). Vlastní acetylace COX v trombocytu probíhá ještě v portálním oběhu, po průchodu játry je (při užití terapeutických dávek) většina kyseliny acetylsalicylové deacetylována na kyselinu salicylovou a kapacita pro acetylaci COX v systémové cirkulaci je nedostatečná. Díky nízké systémové dostupnosti kyseliny acetylsalicylové tak není ireverzibilně inhibována také COX v buňkách endotelu, a produkce PGI₂ proto významně neklesá. Souběžně s protidestičkovým působením mají malé dávky kyseliny acetylsalicylové řadu dalších účinků. Acetylací koagulačních faktorů je potlačena též hemokoagulace (např. acetylace prothrombinu, antithrombinu, snížená exprese tkáňového faktoru) a ovlivněna je i fibrinolýza (např. acetalyce fibrinogenu a fibrinu, inhibice faktoru XIII). Nízké dávky acetylsalicylové kyseliny (působí převážně na COX1) se proto používají jako prevence infarktu myokardu a iktu.