Dědičné metabolické poruchy představují různorodou skupinu nemocí způsobených patogenními mutacemi v genech kódujících enzymy, strukturální nebo transportní proteiny, zasahující do buněčného metabolismu. Termín „dědičné metabolické poruchy“ poprvé použil sir Archibald Garrod v roce 1908 k popisu čtyř v té době známých onemocnění (alkaptonurie, albinismus, pentosurie a cystinurie). V současnosti je známo kolem 900 různých DMP, které tvoří asi 15 % všech nemocí ze skupiny tzv. vzácných onemocnění (rare diseases), pro které byla stanovena hranice incidence nižší než 1 : 2000. Kumulativní incidence DMP je odhadována na 1 : 500 (frekvence heterozygotů 1 : 15), je však pravděpodobné, že jejich skutečný výskyt v populaci bude vyšší. Poměrně přesné údaje o výskytu jednotlivých DMP lze zjistit pouze celopopulačním novorozeneckým screeningem. Pro nemoci, které nejsou do screeningového programu zařazeny, nelze výskyt stanovit spolehlivě proto, že není známo množství pacientů, kteří uniknou stanovení správné diagnózy. Pro ČR jsou z novorozeneckého screeningu k dispozici dlouhodobé údaje o výskytu fenylketonurie a hyperfenylalaninemie (přibližně 1 : 6500), z pilotních studií jsou k dispozici data o dalších čtrnácti DMP (kumulativní incidence těchto onemocnění pro ČR 1 : 1150). Největší počet pacientů s DMP je zachycen pomocí selektivního screeningu.

Klasifikace DMP

DMP můžeme klasifikovat podle různých hledisek – podle rychlosti nástupu příznaků (akutní, intermitentní, chronické), podle postižených metabolických systémů (aminokyseliny, sacharidy, lipidy, nukleové kyseliny, porfyriny atd.), podle subcelulární lokalizace (cytosolové, mitochondriální, lyzosomální, peroxisomální atd.). Podle povahy metabolitů, které způsobují klinické projevy onemocnění, lze DMP rozdělit na nemoci malých molekul a nemoci komplexních molekul.

Z patofyziologického hlediska, které je vhodné pro porozumění přístupu k diagnostickému procesu a indikaci cílených vyšetření, lze DMP rozdělit do 3 skupin: 1) DMP vedoucí k intoxikaci organismu, 2) DMP postihující energetický metabolismus a 3) DMP zasahující komplexní molekuly. U DMP vedoucích k intoxikaci se nad metabolickým blokem hromadí toxické metabolity, které vyvolávají akutní nebo chronickou intoxikaci organismu. Do této skupiny onemocnění patří poruchy močovinového cyklu, poruchy metabolismu aminokyselin, organické acidurie, poruchy metabolismu sacharidů a porfyrie. Diagnostika je založena na vyšetření specifických metabolitů v krvi a moči, případně v likvoru.

Při DMP postihujících energetický metabolismus je tvorba nebo využití energie zejm. v energeticky náročných orgánech (játra, mozek, ledviny, myokard, sval, sítnice) nedostatečné. Do této skupiny patří DMP zasahující metabolické cesty v mitochondriích (poruchy dýchacího řetězce, Krebsova cyklu, metabolismu pyruvátu, oxidace mastných kyselin, metabolismus ketolátek) a v cytoplasmě (poruchy metabolismu glykogenu, glukoneogeneze a glykolýzy). K diagnostice je často nutné provést speciální testy a enzymové a genetické analýzy.

DMP postihující komplexní molekuly jsou způsobeny poruchou v syntéze nebo degradaci endogenních makromolekul, např. mukopolysacharidů a glykosaminoglykanů, glykolipidů, glykoproteinů. Tyto látky bývají součástí buněčných membrán a organel, proto dochází k abnormalitám lyzosomů a peroxisomů. Symptomy se obvykle manifestují po různě dlouhém bezpříznakovém období a bývají chronické a progresivní. Charakteristické je hromadění nemetabolizovatelných meziproduktů, vedoucí k hypertrofii postižených parenchymatózních orgánů (hepatomegalie, splenomegalie) a/nebo útlaku životně důležitých struktur (např. v CNS). K diagnostice jsou obvykle nutná enzymová a molekulárně genetická vyšetření.

Klinické projevy

Klinické projevy DMP jsou značně variabilní a rozmanité, což komplikuje diagnostiku DMP. Na rozmanitosti klinických projevů DMP se podílí kombinace genetických faktorů (různé mutace v postiženém genu) a faktorů vnějšího prostředí (např. životospráva, výživa, akutní interkurentní infekce). První klinické příznaky DMP se mohou objevit kdykoliv od novorozeneckého období, přes dětský věk, dospělost až po období senescence. Některá onemocnění se mohou klinicky projevit dokonce již prenatálně (např. neimunitním hydropsem plodu, rozvojem HELLP[1] syndromu u matky během těhotenství). Klinické projevy DMP jsou značně heterogenní, protože mohou postihnout funkce různých orgánů a tkání a to v různých kombinacích. Zatímco některé klinické projevy jsou specifické pro určitou DMP (např. třešňová skvrna na očním pozadí u gangliosidos), což má diagnostický význam, jiné jsou nespecifické a objevují se u řady DMP (např. mentální retardace, dysmorfie, hepatopatie). Klinický průběh onemocnění může být od akutního přes intermitentní až po chronický.

[1] HELLP syndrom (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) je velmi vážná komplikace těhotenství s výraznou mortalitou a morbiditou (až 40 %). Je spojen s hemolýzou, patologickými jaterními testy a trombocytopenií. Je vyvolán plodem s deficitem 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenasy mastných kyselin s dlouhým řetězcem (LCHAD).

Naposledy změněno: pátek, 23. října 2020, 18.16