Přeměna normální buňky na buňku nádorovou (karcinogeneze), tedy schopnou autonomního růstu a invaze do okolních tkání, je složitý několikastupňový proces. Dochází při něm k abnormální proliferaci buněk, která není v koordinaci s růstem okolních tkání a rovnováhou organismu. Nádorové buňky se v důsledku genetických změn vymkly kontrole a jejich proliferace pokračuje i po odstranění příčiny vzniku genetických změn.  V současnosti se předpokládá, že všechny buňky nádoru mají monoklonální původ, vznikají tedy původně z jedné transformované buňky. Rozdíly mezi jednotlivými nádorovými buňkami vznikají v průběhu vývoje nádoru – jedná se tedy o subklony.

Během karcinogeneze se postupně hromadí klíčové genetické a epigenetické mutace. Genetické mutace mění primární strukturu DNA konkrétních genů (zejm. genů kontrolujících proliferaci, diferenciaci a zánik buněk) nebo mikroRNA (miRNA), což obvykle způsobí strukturální a funkční narušení příslušných proteinů (u mutací genů) nebo změny v expresi cílových proteinů (u mutací miRNA). Epigenetické mutace způsobují narušení sekundární (epigenetické) struktury DNA, která je dána posttranslační úpravou histonů a/nebo DNA (např. acetylace, methylace, citrulinace, ubikvitinylace). Výsledkem je změna prostorového uspořádání DNA a s ní spojená změna v expresi příslušných genů a miRNA.

Nádorové onemocnění pobíhá v několika fázích. Úvodní etapu karcinogeneze můžeme rozdělit na fázi iniciace a promoce. Iniciace představuje nevratný proces, při kterém je vlivem působení karcinogenního faktoru (iniciátor) mutován určitý kritický gen. Takto iniciovaná (preneoplastická) buňka, která má potenciál přeměnit se na buňku nádorovou, může přežívat v morfologicky zdravých tkáních léta. Stadium preneoplastické léze je typické klonálním dělením buněk, které mají selekční výhodu proti nenádorovým buňkám. Ve fázi promoce jsou iniciované buňky vystaveny působení faktorů, které se označují jako promotory (např. chemické karcinogeny, ionizující záření, zánět). Ty nejsou schopny vyvolat maligní nádorovou transformaci, jen ji podpořit. Intenzita promočních mechanismů musí dosáhnout určitého stupně, aby byl iniciovaný klon stimulován, a naopak odstranění podpůrných faktorů může proces karcinogeneze zpomalit nebo i zastavit. Díky stimulaci proliferace klonu nádorových buněk, potlačení oprav DNA a apoptosy během fáze promoce  je usnadněn vznik dalších genetických a epigenetických změn, které buňku nevratně směrují do plně maligního fenotypu. Rozdíly v působení iniciátoru a promotoru jsou uvedeny v Obr. 1.

Sn%C3%ADmek1-2.JPG

Obr. 1. Rozdíl v působení iniciátoru (mutagen) a promotoru (není mutagen) nádoru v čase a možné výsledky (upraveno z Alberts a kol. 2007).

V pozdějších fázích vývoje nádoru (progrese) dochází k hromadění dalších mutací (zejm. změny počtu chromosomů a jejich přestavby), následkem čehož stoupá rychlost proliferace nádorových buněk a jejich invazivita, nádorová tkáň získává schopnost tvořit nové cévy (angiogeneze) a metastázovat do okolních tkání. Preneoplastická populace se nevratně mění na neoplastickou a benigní nádor přechází do maligního stádia.

Naposledy změněno: pátek, 23. října 2020, 16.58