Systémové účinky zánětu

Účinná zánětlivá odpověď vede k 1) ohraničení oblasti poškození, 2) odstranění patogenních agens a poškozené tkáně a 3) obnovení funkce tkáně. Za určitých podmínek však může vést lokální poškození k významným systémovým účinkům, které mohou být sami o sobě vysilující. Pokud se v zánětlivém ložisku vytvoří dostatek cytokinů (zejm. IL-1 a TNF-α), přestoupí do krve a projeví se jejich celkové účinky. Tyto cytokiny způsobují rozvoj celkových příznaků zánětu (horečka, spavost, nechutenství, leukocytóza, zvýšení sedimentace a syntéza reaktantů akutní fáze) a při dalším zvýšení spouštějí stresovou reakci organismu (produkce stresových hormonů). Komplexní metabolické, endokrinní a neurologické změny, které v organismu při zánětu probíhají, se označují jako reakce akutní fáze.

Reaktanty akutní fáze

Jedná se o proteiny, jejichž hladina se během akutní fáze zánětu mění. V odpověď na zvýšení plazmatické koncentrace IL-1, IL-6 a TNF-α dojde v játrech ke změně exprese těchto proteinů. Exprese pozitivních reaktantů akutní fáze (RAF) se po stimulaci cytokiny zvyšuje a jejich plazmatická koncentrace tedy při zánětu stoupá. Jejich biologické aktivity jsou značně různorodé: přímé zneškodnění noxy, minimalizace rozsahu lokálního poškození tkáně, účast na reparaci a regeneraci tkáně. Mezi RAF, které se přímo podílejí na likvidaci noxy, odstraňování poškozených buněk nebo modulaci imunitních reakcí patří C-reaktivní protein (CRP), sérový amyloid A (SAA), složky komplementu C3 a C4, orosomukoid, prokalcitonin. Během akutní fáze se z fagocytů a rozpadajících se buněk uvolňují proteolytické enzymy a ROS, které mají zničit noxu a „rozpustit“ poškozenou tkáň. Účinek těchto látek je třeba omezit, aby se minimalizovalo poškození zdravé tkáně. Proto mezi RAF najdeme inhibitory proteas (α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin, α2-makroglobulin), proteiny snižující tvorbu a dostupnost ROS (haptoglobin, hemopexin, ferritin, ceruloplasmin) a proteiny, které transportují odpadní látky (haptoglobin, hemopexin, SAA). NA regeneraci a reparaci poškozené tkáně se podílejí koagulační faktory (fibrinogen) a prokalcitonin. Plazmatické koncentrace jednotlivých RAF se mění různě rychle a podle rychlosti vzniku od začátku onemocnění je rozdělujeme na časné RAF (hladiny stoupají za 6-10 hod), RAF se střední dobou odpovědi (koncentrace stoupá za 12-36 hod) a pozdní RAF (hladina roste za 48-72 hod).

Plazmatické hladiny negativních RAF při zánětu klesají. Pokles jejich exprese je pravděpodobně způsoben tím, že je syntetická kapacita jater využita přednostně k tvorbě pozitivních RAF. Mezi negativní RAF patří albumin, prealbumin (též transthyretin) a transferin. Pokles koncentrace těchto proteinů vede k dočasnému zvýšení hladin volných hormonů (např. thyroxin), které tyto proteiny transportují.

Horečka

Zvýšení tělesné teploty je přirozeným a (do určité míry) žádoucím procesem, protože vyšší teplota zvyšuje schopnost organismu bojovat s patogeny. Množení a aktivita leukocytů se se stoupající teplotou zvyšuje a množení bakterií se naopak snižuje. Horečka je vyvolána působením endogenních pyrogenů (IL-1, IL-6 a TNF-α) na termosenzitivní neurony v hypothalamu. Tyto cytokiny indukují syntézu PGE₂ (hlavní mediátor horečky), který přenastaví termoregulační centrum (set-point) v hypothalamu na vyšší teplotu. Rozdíl mezi nastavenou a reálnou teplotou spouští termoregulační mechanismy – jsou blokovány mechanismy výdeje tepla (periferní vasokonstrikcí) a je stimulována produkce tepla (třesová termogeneze ve svalech, hormonálně vyvolané zvýšení metabolického obratu). Jakmile se obě teploty vyrovnají, ukončuje se aktivita sympatiku, takže třes ustává a mizí pocity chladu. Při poklesu koncentrace cytokinů dojde ke snížení teploty set pointu a organismus se přebytečného tepla zbavuje pocením a vazodilatací.

Leukocytóza

Leukocytóza je charakterizována zvýšením počtu cirkulujících leukocytů v krvi. V periferní krvi je možné nalézt i nezralé formy PMN („tyčky“). Makrofágy uvolňují mediátory zánětu (IL-1, TNF-α, C3a), které urychlují uvolnění PMN z kostní dřeně. Následně tvoří makrofágy a T-lymfocyty kolonie-stimulující faktory, které indukují proliferaci hematopoetických buněk v kostní dřeni.

Hormonální změny

Mnoho systémových účinků chronického zánětu je zprostředkováno cestou hypothalamus-hypofýza-nadledviny. Cytokiny aktivují chronickou stresovou reakci, která je provázena zvýšeným tonem sympatického nervového systému a aktivací osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny s následným zvýšením hladin adrenalinu, noradrenalinu a kortisolu, které zvyšují energetický výdej.

Kachexie (sešlost)

Následkem vážných onemocnění, zejm. zhoubných nádorů a těžkých infekcí, vzniká kachexie, což je stav charakterizovaný silnou celkovou sešlostí, chátráním a hubnutím, který je spojený s výraznou slabostí. Kachexie je provázena nechutenstvím (anorexie), zvýšenými hladinami stresových hormonů, negativní energetickou bilancí díky převaze katabolických dějů (proteolýza ve svalech, lipolýza, glykogenolýza a glukoneogeneze), „syndromem nemocného chování“ (deprese, únava, kognitivní poruchy, bolest). Jako mediátor kachektické odpovědi působí zejména TNF-α (též IL-1, IL-6 a interferon), který tlumí centra hladu v hypothalamu a ovlivňuje tvorbu některých enzymů spojených s trávením (např. lipoproteinová lipasa).

Bolest

Jedním z nejtypičtějších příznaků onemocnění (zánětu, úrazu, nádoru aj.), jehož biologickým smyslem je upozornit na vznikající chorobu, je bolest. Senzory pro bolest (nocisenzory) jsou uloženy ve volných nervových zakončeních a podráždí je pouze bolestivé podněty. Bolestivý podnět je pak veden aferentní drahou do mozkové kůry, kde je zpracován. Nocisenzory mohou být aktivovány třemi mechanismy – 1) přímým drážděním nocisenzorů (K⁺, silné vazodilatátory bradykinin a histamin), 2) drážděním nocisenzorů zvýšeným tlakem v tkáních, který vzniká při zánětu (při zánětu se uvolňuje substance P, která vyvolává vazodilataci a edém tkáně), 3) zvýšením citlivosti nocisenzorů v důsledku aktivace fosfolipidů membrán působením fosfolipasy (vzniká arachidonát, který je COX a PGE2-synthasou přeměněn na PGE2, který snižuje práh bolesti a tak senzitizuje nocisenzor).