RONS v patologických procesech

RONS se podílejí na vzniku a rozvoji četných onemocnění a chorobných stavů. Mezi stavy s významnou účastí RONS patří nekróza, apoptóza, ischemicko-reperfúzní poškození, stárnutí a zánět. Onemocnění, v jejichž patogenezi hrají RONS významnou úlohu, jsou někdy nazývány nemocemi z volných radikálů („free radical diseases“). Sem bychom mohli zařadit aterosklerózu, diabetes mellitus, neurodegenerativní onemocnění (např. Alzheimerova a Parkinsonova nemoc), revmatoidní arthritis a nádorová onemocnění. Důležité je si uvědomit, že oxidační stres není příčinou těchto onemocnění, ale významně se podílí na jejich patogenezi.

Ischemicko-reperfuzní poškození

Delší ischemie nebo hypoxie kteréhokoliv orgánu končí zánikem buněk a poškozením tkáně. Při ischemii jsou velmi brzy vyčerpány energetické zdroje buňky, klesá koncentrace ATP a převládá anaerobní metabolismus živin (anaerobní glykolýza), což způsobí pokles intracelulárního pH. V buňce se hromadí AMP a jeho metabolit hypoxanthin. Díky nedostatku ATP selhává membránový transport iontů (inaktivace Na/K-ATPasy a Ca/Mg-ATPasy), což způsobí rychlý nárůst cytoplasmatického Ca²⁺ tokem z mitochondrií, endoplasmatického retikula a extracelulárního prostoru. V buňkách přetížených Ca²⁺ („calcium overload“) dochází k nespecifickému zvýšení permeability membrán a k aktivaci řady enzymů (fosfolipasy, proteasy, ATPasy a endonukleasy), které poškozují buněčné struktury. Během ischemie dochází také ke konverzi xanthindehydrogenasy (koenzym NAD⁺) na xanthinoxidasu (koenzym O₂), která již není schopná vázat v aktivním centru NAD⁺. Po reperfúzi je nahromaděný hypoxanthin oxidován xanthinoxidasou na xanthin a následně na kyselinu močovou a při této reakci jsou elektrony přenášeny na molekulární kyslík za vzniku O₂^ˉ•. Z něj dismutací vzniká peroxid vodíku, který je ve Fentonově reakci štěpen na HO•. Vznikající ROS poškozují buňky jednak přímo, ale i nepřímo tím, že indukují syntézu adhezních molekul v endotelu (selektiny, ICAM-1), a tak se podílejí na aktivaci PMN. Ty se hromadí v postižené tkáni a produkují velké množství cytokinů, které aktivují PMN k produkci a uvolnění ROS, což přispívá k rozvoji zánětu v postižené oblasti (Obr. 5).

Obr. 5. Úloha ROS při ischemii a reperfúzi

V souvislosti s ischemicko-reperfúzním poškozením jsou zmiňovány tzv. reperfúzní jevy – kyslíkový paradox a kalciový paradox. První jev vyplývá ze zvýšené tvorby RONS po reperfúzi. Funkce enzymových systémů produkujících RONS se po reperfúzi obnovuje rychleji než protektivní mechanismy bránící jejich účinkům. Druhý jev je dán tím, že po reperfúzi dochází k obnově kanálů přivádějících Ca²⁺ z extracelulárního prostoru do buňky před obnovou iontových pump, které ho z cytoplasmy odvádějí.