Porfyrie – poruchy syntézy hemu

Porfyrie jsou skupinou metabolických onemocnění, způsobených poruchou funkce některého z enzymů katalyzujících syntézu hem. Ve většině případů má choroba genetický podklad na základě poškozených genů, pak se jedná o dědičnou metabolickou poruchu. Jsou však také známy formy získané. Tyto metabolické poruchy jsou způsobeny deficity enzymů biosyntézy hemu a jsou charakterizovány hromaděním a masivním vylučováním intermediátů metabolické cesty a jejich oxidovaných produktů.

Následky defektu některého z enzymů syntézy hemu zahrnují:

• Nedostatečnou syntézu hemu
• Kompenzaci nedostatku hemu (např. odbrzdění – aktivace jaterní ALAS1)
• Hromadění meziproduktů syntézy před blokem metabolické dráhy
• Nabídku těchto meziproduktů pro alternativní cesty
• Masivní vylučování porfyrinů a jejich oxidovaných produktů močí (porfyrinurie) a stolicí (koproporfyrie).

Tyto následky odpovídají obecným následkům defektu některého z enzymů metabolických drah (viz kapitola 6 Dědičné metabolické poruchy). 

Obr. 14. Přehled metabolické dráhy tvorby hemu (upraveno z Murray et al. 1998)

Z Obr. 14 lze v zásadě odvodit, jaké bude spektrum hromadících se prekurzorů a alternativních produktů podle lokalizace enzymového defektu. Významná je možnost neenzymových přeměn bezbarvých porfyrinogenů na barevné porfyriny působením světla. To je charakteristické u defektu enzymu ve vyšším stupni syntézy hemu, kdy jsou hromaděny porfyrinogeny, jejichž oxidačními produkty se stávají porfyriny, které reagují s viditelným světlem v oblasti vlnové délky 400 nm (fotosenzitivita). Pokud se meziprodukty hromadí v kůži, na rozvoji příznaků hromadění porfyrinů se podílí významně ultrafialové záření (opalování). Akutní zhoršení porfyrie mohou u postiženého člověka způsobit i některé léky ze skupiny antibiotik, anestetik, antimykotik, barbiturátů, antiepileptik a dalších struktur. Mechanismus tohoto zhoršení stavu spočívá v indukci ALA-synthasy, jejímž cílem má být zvýšení koncentrace cytochromů P450, katalyzujících biotransformaci léčiv.

Porfyriny jsou na rozdíl od bezbarvých porfyrinogenů barevné v různých odstínech červeně. Zbarvení je dáno systémem konjugovaných dvojných vazeb v jejich molekule, které absorbují viditelné světlo a v UV světle červeně fluoreskují (Obr. 15). Každá fluorescence je přenosem energie. Hem nepřenáší energii, nýbrž elektrony nebo kyslík, hem sám nefluoreskuje, protože jeho fluorescence je úplně zhášena koordinovaným atomem železa.

Obr. 15. Absorpce světla porfyriny (tzv. Soretův pás kolem 400 nm) a jejich fluorescenční emise (podle Matouš et al. 2010).

Porfyriny se díky světelné energii dostávají do excitovaného stavu, reagují s molekulárním kyslíkem za tvorby kyslíkových radikálů (Obr. 16), které pak následně poškozují buněčné organely včetně lyzosomů. Tím dochází k uvolnění lyzosomálních enzymů. Pokud se jedná o kožní lokalizaci, lyzosomální enzymy destruují kůži s následkem vzniku erytému, puchýřů, zjizvení a dalších příznaků. Zuby, moč a stolice získávají červený až hnědý nádech. Dásně ustupují a charakteristický vzhled je označován jako tzv. upíří zuby.

Obr. 16. Mechanismus působení uroporfyrinu. URO: Uroporfyrin v základním stavu; 1URO: singletový excitovaný stav; 3URO: tripletový excitovaný stav; ·URO-: anion-radikál uroporfyrinu; AH: donor elektronu; E: nativní enzym; Eox: fotooxidovaný enzym (Afonso et al. 1999).

Klasifikace porfyrií

Klasifikace podle tkáně, kde je primárně vyjádřena metabolická porucha

Rozlišujeme:

• hepatální porfyrie
• erytroidní porfyrie
• smíšené porfyrie (erytrohepatální)

Klasifikace podle příznaků

Z hlediska projevů je významné, nakolik se tvoří při poruše porfyriny, které fluoreskují, a kde se vznikající fluoreskující porfyriny hromadí. V tomto smyslu rozlišujeme porfyrie kožní a neuroviscerální.

Typickým projevem některých porfyrií je ukládání porfyrinů do kůže, spojené s fotosenzibilizací v místech kožních infiltrátů (kožní forma porfyrie). Po ozáření světlem vznikají puchýře, které mohou být sekundárně infikovány.

Ukládání prekurzorů hemu v neuroviscerální oblasti je charakteristické pro abdominální neboli břišní formu porfyrie (neuroviscerální porfyrie). Tato forma porfyrie se projevuje kolikovitými bolestmi břicha, zvracením a zácpou.

Porfyrie může být spojena také s neurologickými a psychickými příznaky. Neurologická forma má velké spektrum příznaků. Zpočátku trpí nemocný bolestmi hlavy, závratěmi a poruchami vidění. Následně se přidávají ochrnutí v různém rozsahu a mravenčení kůže. Tento stav vede k svalové slabosti a k postupné atrofii kosterního svalstva. Psychické příznaky jsou typické pro porfyrie, jejich příčina je v jaterní poruše. Pacient je depresivní a trpí poruchami osobnosti. Postupně se u něj objevují halucinace, dezorientace a návaly agresivity.

Biochemický i klinický obraz jednotlivých typů porfyrie závisí na místě defektu nebo dysregulace v metabolické dráze syntézy hemu. Při defektu konkrétního enzymu se hromadí meziprodukty před defektem, případně jsou přeměňovány na produkty vedlejší.

Obr. 17 ukazuje jednotlivé enzymy postižené defektem a názvy chorob v odpovídající barvě. Názvy jednotlivých porfyrií částečně vystihují původ, tkáňovou lokalizaci nebo průběh choroby.

Obr. 17. Přehled enzymových defektů a s nimi spojených typů porfyrie. (upraveno z Murray et al. 1998)

Z hlediska průběhu lze porfyrie také rozdělit na akutní a chronické (Tab. 1).

Tabulka 1. Rozdělení porfyrií na akutní a chronické

Z tabulky je zároveň zřejmé, že zatímco u akutních typů dominují účinky neuroviscerální, vyvolané účinky časných meziproduktů bez fotoaktivních vlastností, u chronických forem vynikají kožní projevy dané fotoaktivními vlastnostmi dlouhodobě se akumulujících porfyrinů.

Pro laboratorní diagnostiku je významná také rozpustnost porfyrinů ve vodě (Tab. 2). Tato rozpustnost klesá s dekarboxylací, proto se časné meziprodukty vylučují močí, zatímco pozdní jsou hydrofobní, přecházejí do žluči a objevují se ve stolici (Tab. 3).

Tabulka 2. Rozpustnost porfyrinů a jejich vylučování

Tabulka 3. Základní přehled laboratorních výsledků v bioanalytice porfyrií (upraveno podle Murray et al. 1998)

Podíl farmak na rozvoji porfyrií

Zde se uplatňuje zvýšená aktivita ALA-synthasy jako klíčového enzymu syntézy hemu pro biotransformační enzymy (cytochromy P450) některými farmaky. Tím se vyvolá zvýšená nabídka ALA pro další kroky syntézy a limitujícím krokem se stane jiný enzym, případně postižený částečným defektem, jehož nedostatek by se za normálních poměrů neprojevil.  Základním terapeutickým postupem je pak vysazení léků, které akutní indukci ALA-synthasy navodily. 

Příklady porfyrií

Porphyria cutanea tarda (pozdní kožní porfyrie)

Údaje o výskytu této choroby se v literatuře poměrně liší od 1 : 1.000 – 1 : 3.000 až po 1 : 25.000. Podle prvního údaje jde o nejčastější typ porfyrie u nás. 

Jedná se o autosomálně dominantní dědičný defekt uroporfyrinogendekarboxylasy. Zatímco familiární forma představuje defekt ve všech tkáních, při formě sporadické jsou postižena jen játra. Klinická manifestace je dávána do souvislosti s poškozením jater způsobeným alkoholem, polyhalogenovanými uhlovodíky (hexachlorbenzen, dioxin), léčbou estrogeny, hepatomem, hemochromatózou nebo hepatitidou. Příznaky se objevují především u mužů středního věku. Neléčená porfyrie může vést ke karcinomu jater. K odlišení familiární formy od forem ostatních se provádí stanovení uroporfyrinogendekarboxylasy.

Porfyriny jsou v nadbytku vytvářeny v játrech, hromadí se zde, přenáší se krevním oběhem až do kůže, kde způsobují fotosenzitivitu jako typický symptom. Po vystavení kůže slunečnímu záření se objevují tekutinou naplněné rozsáhlé puchýře, které se hojí velice pomalu za vzniku jizev.

Postiženým se doporučuje ochrana před slunečním zářením a jaterní dieta. Léčba zahrnuje mj. podávání antimalarika chlorochinu, který způsobuje pomalé vyplavování porfyrinů.

Akutní intermitentní porfyrie

 Je způsobena defektem porfyrinogendeaminasy (uroporfyrinogensynthasy I), dědičnost je autosomálně dominantní. Statistiky výskytu se opět velmi liší. Zatímco wikiskripta uvádějí výskyt 1 : 30.000, v doporučení České hepatologické společnosti se uvádí tento typ jako u nás klinicky nejčastější s výskytem 1 : 5.000.

Samotný deficit porfobilinogendeaminasy výrazně nepoškozuje jaterní syntézu hemu, protože běžně nepředstavuje „rate-limiting step“, avšak při zvýšených nárocích na syntézu hemu v játrech (farmakoterapie, hormony, nutriční faktory) se může tento enzym stát limitujícím. Zpětnovazebně je indukována jaterní ALA-synthasa (ALAS1), a proto se hromadí kyselina 5-aminolevulová a porfobilinogen jako meziprodukty před defektním krokem. Vysoká koncentrace porfobilinogenu vede k částečnému překonání enzymového defektu zvýšenou nabídkou substrátu. Přeměna porfobilinogenu na porfyriny je částečně neenzymová. Choroba probíhá v atakách, kdy je vysoké vylučování porfobilinogenu močí mezi dvěma atakami a až po delším období se upravuje k normě. Charakteristické jsou neuroviscerální příznaky. Obvyklé jsou dlouhotrvající bolesti břicha a také se objevují příznaky duševních poruch.

Potvrdit diagnózu akutní intermitentní porfyrie pomůže snížená aktivita porfobilinogendeaminasy v erytrocytech (u heterozygotů > 50 % normálních hodnot), zatímco běžné laboratorní vyšetření mimo ataku ukazuje na zcela normální nález v moči i ve stolici.

Plumboporfyrie

Je příkladem získaného defektu ALA-dehydratasy, který vzniká při otravě olovem. Porfyrie mohou být také vyvolány otravou arsenem, benzenem, ethanolem, při otravě houbami (Amanita phalloides), nebo jako následek hepatitidy.

Z dalších typů je vhodné zmínit erytropoetickou protoporfyrii, která je sice velmi vzácná, avšak je známá jako „upíří nemoc“, vampirismus. Vzhled postiženého je způsobený ústupem dásní, vynikají zuby, bledost, kožní poruchy. Příčinou je defekt ferrochelatasy.

Hereditární koproporfyrie je způsobena defektem koproporfyrinogenoxidasy. Probíhá v akutních atakách a charakteristická je zde abdominální, neurologická a psychiatrická symptomatologie.